2月1日，默沙東發(fā)布了2023年業(yè)績(jī)報(bào)告，2023年其全球銷售額為601億美元，較2022年全年增長(zhǎng)1%，不包括LAGEVRIO，增長(zhǎng)率為9%，除去LAGEVRIO和外匯影響，增長(zhǎng)12%。

　　第4季度全球銷售額為146億美元，較2022年第4季度增長(zhǎng)6%，不包括LAGEVRIO，增長(zhǎng)率為11%，除去LAGEVRIO和外匯影響，增長(zhǎng)13%。

　　K藥（Keytruda）是由默沙東研發(fā)于2014年9月首次獲美國FDA批準(zhǔn)的PD-1免疫藥物，用于晚期惡性黑色素瘤患者。自首次獲批之后，K藥的獲批范圍不斷擴(kuò)大，在2017年5月，K藥獲FDA加速批準(zhǔn)用于微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）或者錯(cuò)配基因修復(fù)缺陷（dMMR）類型的多種實(shí)體瘤，成為FDA批準(zhǔn)的首款不按照腫瘤的來源，而是按照生物標(biāo)志物就可以使用的抗癌藥[1]。

　　隨著適應(yīng)癥不斷擴(kuò)大，K藥銷售額急劇上升，在獲批后的第5年（2019年）銷售額超100億美元，第8年（2022年）突破200億美元，達(dá)到209.37億美元，以3億美元之差惜敗修美樂無緣藥王寶座。

　　2023年，K藥終于打敗昔日藥王修美樂登頂藥王寶座，2023年全球銷售額增長(zhǎng)19%至250億美元，剔除匯率影響，銷售額增長(zhǎng)22%，其中第4季度銷售額達(dá)到66億美元，同比增長(zhǎng)22%（圖2）[2,3]。

　　此前，基于III期KEYNOTE-564的無病生存期（DFS）數(shù)據(jù)，K藥在美國、歐盟、日本和全球其他國家被批準(zhǔn)用于腎細(xì)胞癌（RCC）患者的輔助治療。

　　2024年1月27日，默沙東公布用于評(píng)估治療RCC患者輔助治療效果KEYNOTE-564試驗(yàn)的第三次預(yù)先指定的中期分析（中位隨訪57.2個(gè)月[范圍，47.9-74.5個(gè)月]）結(jié)果：與安慰劑相比，K藥作為輔助治療顯著提高了38%的總生存期（OS），這是該試驗(yàn)的關(guān)鍵次要終點(diǎn)。

　　在48個(gè)月時(shí)，接受K藥治療的患者OS率為91.2%，而接受安慰劑治療的患者為86.0%，在關(guān)鍵亞組中觀察到接受K藥治療患者的OS獲益[4]。

　　在中位隨訪24.1個(gè)月的早期預(yù)先指定的中期分析中，KEYNOTE-564達(dá)到了無病生存期（DFS）的主要終點(diǎn)，與安慰劑相比，疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了32%。

　　2024年1月26日，默沙東宣布K藥輔助治療局限性肌層浸潤性尿路上皮癌（MIUC）和局部晚期可切除尿路上皮癌高�；颊叩腎II期KEYNOTE-123試驗(yàn)的結(jié)果：在試驗(yàn)的首次預(yù)先指定的中期分析中，在中位隨訪22.3個(gè)月后，K藥在主要終點(diǎn)之一DFS上顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著和臨床意義的改善，與術(shù)后觀察相比，疾病復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了31%。

　　K藥的中位DFS為29.0個(gè)月，對(duì)照組為14.0個(gè)月，改善了15個(gè)月。無論患者的PD-L1表達(dá)狀態(tài)如何，這些DFS結(jié)果都是一致的。該試驗(yàn)的另一個(gè)主要終點(diǎn)OS在本次中期分析時(shí)未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨著數(shù)據(jù)的成熟，將繼續(xù)進(jìn)行隨訪。中位隨訪36.9個(gè)月后，K藥組的中位OS為50.9個(gè)月，而對(duì)照組為55.8個(gè)月[5]。

　　該批準(zhǔn)基于KEYNOTE-A18 III期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，在該試驗(yàn)中，與安慰劑加CRT相比，K藥聯(lián)合CRT在FIGO 2014 III-IVA期患者中的無進(jìn)展生存期（PFS）有所改善，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了41%；兩組均未達(dá)到中位PFS。此次獲批標(biāo)志著K藥開啟了治療宮頸癌的第三個(gè)適應(yīng)癥，也是K藥在美國的第39個(gè)適應(yīng)癥[6]。

　　此次批準(zhǔn)遵循了人用藥品委員會(huì)在2023年10月和2023年11月收到的積極建議，并分別基于III期KEYNOTE-859和KEYNOTE-966試驗(yàn)的總生存期（OS）結(jié)果[7]。

　　在KEYNOTE-859中，K藥聯(lián)合化療顯著改善了整體患者群體的OS，與單獨(dú)化療相比，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了22%。在腫瘤表達(dá)PD-L1（CPS ≥1）的患者中，K藥聯(lián)合化療可使死亡風(fēng)險(xiǎn)降低26%。接受K藥聯(lián)合化療的患者的中位OS為13.0個(gè)月，而單獨(dú)化療組的中位OS為11.4個(gè)月。

　　在KEYNOTE-966中，K藥聯(lián)合化療顯示出OS的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善，與單獨(dú)化療相比，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了17%。K藥聯(lián)合化療組的中位OS為12.7個(gè)月，而化療組的中位OS為10.9個(gè)月。

　　此次批準(zhǔn)是基于III期KEYNOTE-A39試驗(yàn)結(jié)果：與鉑類化療相比，K藥聯(lián)合Padcev在試驗(yàn)的主要療效終點(diǎn)OS和PFS方面，顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著改善。

　　與鉑類化療相比，K藥聯(lián)合Padcev可將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低53%。K藥聯(lián)合Padcev組的中位OS為31.5個(gè)月，而鉑類化療組的中位OS為16.1個(gè)月。K藥聯(lián)合Padcev組的中位PFS為12.5個(gè)月，而鉑類化療組為6.3個(gè)月[8]。

　　除了K藥，默沙東也在積極尋找新的增長(zhǎng)點(diǎn)，對(duì)此，默沙東把目光瞄準(zhǔn)當(dāng)下大火的ADC領(lǐng)域，2022年默沙東先后與科倫藥業(yè)達(dá)成超百億美元的三項(xiàng)協(xié)議，2023年更是斥資總金額高達(dá)220億美元與第一三共達(dá)成合作協(xié)議，共同開發(fā)Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd）、I-DXd（DS-7300）和R-DXd三款產(chǎn)品。

　　Patritumab Deruxtecan是目前進(jìn)展最快的HER3 ADC藥物，它的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）于2023年12月份獲美FDA受理并授予優(yōu)先審評(píng)，適用于既往至少接受過兩種系統(tǒng)治療的EGFR突變型局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，成為首款申報(bào)上市的HER3 ADC藥物，處方藥用戶費(fèi)用法案（PDUFA）日期為2024年6月26日[9,10]。

　　I-DXd是由第一三共研發(fā)的一種新型B7-H3 ADC藥物，通過可裂解的四肽連接鏈將B7-H3抗體與拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑Dxd偶聯(lián)而得（圖6）[1]。

　　此前的臨床試驗(yàn)顯示了I-DXd在小細(xì)胞肺癌（SCLC）中有良好的療效，cORR為52.4%，mPFS為5.6個(gè)月[12]�；�于此，默沙東/第一三共計(jì)劃開展一項(xiàng)用于治療既往接受過至少一種鉑類藥物的復(fù)發(fā)性SCLC患者的III期IDeate-Lung02研究（圖7）。

　　2023年的ESMO會(huì)議上，R-DXd的首次人體I期研究亞組分析結(jié)果顯示：在既往接受過多種治療且鉑類耐藥的晚期卵巢癌患者中，R-DXd治療組的ORR為38%（13/34），兩名未證實(shí)部分緩解的患者仍在接受治療[13]。

　　基于此，默沙東/第一三共計(jì)劃開展R-DXd的用于治療鉑耐藥的卵巢癌患者的臨床II/III期REJOICE-Ovarian01試驗(yàn)（圖8）。

　　2023年第四季度，GARDASIL/GARDASIL 9的銷售額增長(zhǎng)27%至19億美元，2023年全球銷售額增長(zhǎng)29%至89億美元，剔除匯率影響，銷售額增長(zhǎng)33%（圖9）。

　　GARDASIL/GARDASIL 9疫苗的強(qiáng)勁增長(zhǎng)主要得益于市場(chǎng)需求的增加，尤其是中國市場(chǎng)。

　　2023年1月份，智飛生物與默沙東續(xù)簽了獨(dú)家代理協(xié)議，根據(jù)協(xié)議，智飛生物與默沙東本次協(xié)議約定的HPV疫苗綜合基礎(chǔ)采購計(jì)劃額為：2023年下半年214.06億元、2024年326.26億元、2025年260.33億元、2026年178.92億元，加上之前簽訂的2023年上半年采購金額62.6億元的協(xié)議，2023-2026年總金額超千億元。

　　目前國內(nèi)上市的HPV疫苗中，只有智飛生物代理的屬于九價(jià)HPV疫苗，該九價(jià)HPV疫苗于2022年被中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）擴(kuò)展適用人群至9-45歲適齡女性范圍，并且于2024年1月獲得NMPA批準(zhǔn)9-14歲女性二劑次接種程序（0，6~12月）[14]。

　　該二劑次接種程序減少一次接種次數(shù)，減輕了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還會(huì)釋放更多疫苗資源，有利于小年齡段女性接種率提升，進(jìn)一步拓展了小年齡組市場(chǎng)，市場(chǎng)占有率有望進(jìn)一步提升。

　　K藥依然是默沙東最大的收入來源，隨著新適應(yīng)癥的擴(kuò)增，2024年全球銷售額有望進(jìn)一步提高，除此之外，默沙東在腫瘤領(lǐng)域還有Lynparza、Lenvima和WELIREG等重磅產(chǎn)品。

　　疫苗板塊GARDASIL/ GARDASIL 9貢獻(xiàn)了89億美元的收入，第四季度肺炎球菌結(jié)合疫苗V116獲得FDA優(yōu)先審評(píng)。

　　默沙東預(yù)計(jì)2024年全年全球銷售額將在627億美元至642億美元之間，預(yù)計(jì)非GAAP（凈利潤）每股收益將在8.44美元至8.59美元之間。

　　14.華夏時(shí)報(bào)：默沙東九價(jià)HPV疫苗“變相降價(jià)”背后：2025年后將有多款國產(chǎn)九價(jià)HPV疫苗上市，競(jìng)爭(zhēng)將會(huì)加劇

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